诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·人物｜隋文静 韩聪：我愿俯身，为你架起一座桥******
中新社北京1月28日电 题：隋文静 韩聪：我愿俯身，为你架起一座桥
《中国新闻周刊》记者 徐鹏远
北京冬奥会之后的这一年，隋文静和韩聪暂时告别了赛场，没有参加新赛季的任何大赛。这是一段难得的轻松时光，过去十几年，决战奥运是作为运动员日复一日艰辛拼搏的动力，尤其在悉数斩获了四大洲锦标赛、大奖赛、世锦赛的冠军后，奥运金牌更是成了最大的心结。2010年，申雪和赵宏博在温哥华冬奥会登上最高领奖台后，宣布退役。从这一刻起，隋文静和韩聪就成为中国在双人滑项目上新的希望。
必然走到2022年的路
这块金牌，隋文静和韩聪等了15年。
自2007年牵手搭档开始，迅速地以惊艳之姿闪耀国际赛场：2009年，首次参加青年组大奖赛便凭借四战全胜的成绩拿下总决赛冠军；2010年，两人在世青赛也顺利摘得桂冠，并于其后两年连续卫冕，完成三连冠壮举；升入成年组后，又在首次亮相的2012年四大洲锦标赛上夺魁，同时以201.83分的成绩成为中国双人滑史上第三对跨过200分大关的组合。
然而隐患也在悄然间暗暗埋下。尽管隋文静和韩聪拥有过人天赋，却也存在着一个难以回避的天然缺陷。韩聪的个头并不高，无法与隋文静形成充分的身高差。为了完成高质量的托举高抛和空中转体技术动作，除了韩聪需要加倍训练力量，隋文静也必须做到比其他女运动员更高的抛跳高度——这意味着她的脚踝、膝盖以及脊柱要承受更大压力。因此2013年时，隋文静患上了骨骺炎。
2014年的索契冬奥会就这样擦肩而过，那是这对组合职业生涯第一次陷入灰暗之中。
但失落没有停驻太久，两人就又投入了训练，朝向平昌重新出发。启程往平昌的半个多月前，隋文静发了一条朋友圈：“这世界就是这样，当你勇敢去追梦的时候，全世界都会来帮你。”
只是命运的脚步并未沿着期待的轨迹行进。短节目排名第一，在自由滑决赛中意外地出现了两个跳跃失误，最终以0.43分的微弱劣势屈居亚军。颁奖仪式上，隋文静的眼眶里始终含着打转的泪水。
平昌冬奥会领奖台上隋文静在韩聪怀中哭泣。崔楠 摄平昌归来的很长一段时间，隋文静经常会在睡梦中哭起来。韩聪没有这样哭过，面对失利的痛苦，他唯一的处理方式就是默默忍受。回忆起那些日子，韩聪至今仍旧难以平静：“输的话，差几分都行。就差0.43分，挺不甘心的，明明距离胜利这么近，一步之遥，然后这一步就要差出四年来。”
四年，对运动员来说是一个无比漫长的过程。更何况下一个四年，韩聪将年满三十，不再是属于运动员的巅峰年华。
但别无选择。在韩聪看来，“北京冬奥会毕竟是家门口的比赛，这个路必然得走到2022年。”
于是短暂的调整与恢复之后，隋文静和韩聪又回到了赛场。不断突破着极限的边界，不仅在四大洲锦标赛和世锦赛上捍卫着自己的荣誉，还第一次拿下了大奖赛总决赛的金牌。
2022年2月19日，冬奥会双人滑冠军之战打响，这是花滑项目在这届奥运赛场的最后一场对决，也是中国代表团的最后一个夺金点。这一次，隋文静和韩聪没有再让金牌旁落，以一套近乎完美的动作，获得239.88的总分，刷新了双人滑总成绩的世界纪录。与此同时，这块终于填补了职业生涯最后空白的金牌，也让两人成为双人滑历史上史无前例的全满贯组合。
隋文静(左)、韩聪在比赛后手举五星红旗滑行。崔楠 摄成为彼此的桥
这场夺冠之战，隋文静又哭了。那天，两人的冰上舞蹈在一个彼此交缠的拥抱中结束，音乐声止息的一瞬，她顺势枕在了韩聪肩上，双目紧缩，猛烈抽泣。
这支让隋文静沉浸其中的舞蹈，讲述了她与韩聪携手成长的故事。舞蹈的配乐最初是韩聪选的，当时在编舞师劳瑞·妮可的家里听到一首名为《忧愁河上的金桥》的曲子，顿时便喜欢上了。
这的确是一首不一样的曲子。2017年，两人第一次在正式比赛中伴着它起舞，便收获了世界冠军。那之前的一年，隋文静刚刚经历了脚踝外侧副韧带重建和肌腱复位手术，右脚的软骨被全部摘除，双脚打了钢钉，在床上躺了近三个月。
当时她的脑袋里只有一个念头盘旋：以后还能不能滑冰？类似的问号也打在了韩聪心里：“如果两个人没有办法继续下去，我也不想滑了。让我重新选择(搭档)重新开始的话，太难了。”
一个人的日子里，韩聪唯一能做的就是坚持训练，然后陪着隋文静等待康复，又陪着她从站立、走路开始一点点恢复肌肉力量直至完全回归冰场。“我像桥一样，支撑她从困境当中走出来。”韩聪说。
这支舞蹈的故事没有句点，它在四年后续写出了一段几近相同又互为呼应的续章。2020年，韩聪的髋关节在承受经年伤患之后不堪重负，不得不接受手术治疗。独自训练的人换成了隋文静。不过有了之前的分别与重聚，这一次她的信心要大得多，她知道韩聪一定可以回到自己身边。
2021年的大奖赛温哥华站，隋文静和韩聪第二次在这段旋律中翩然起舞。不同于世锦赛版本，劳瑞特意在这回的音乐中加入了女声版本，同时对动作进行重新编排。由此，这支舞蹈原本单线的叙述变成了复调故事，喻示着两人互为对方的桥，起起落落，相携相持。
北京冬奥会是两人第三次表演《忧愁河上的金桥》，在一年前的基础上，又做了一些调整，将属于两个人的故事扩写成了一则献给全世界的寓言。韩聪告诉记者，这一次想通过奥运的窗口传递一份信念：“在最困难的时候，每个人的心中都需要架起一座桥梁。”隋文静也说：“我们都正在经历一个艰难的时期，希望我们的节目能给大家带来温暖，可以成为世界的桥梁。”
隋文静(左)、韩聪在北京2022年冬奥会花样滑冰双人滑自由滑比赛中。毛建军 摄值得期待的未知
即使一起经历了那么多伤痛和荣耀，如今的两个人仍旧存在着一些分歧。就像韩聪当下正陷于迷茫，觉得自己找不到一个可以再去挑战的动力和意义，隋文静却心气昂扬地认为：“人生不只有滑冰这一件事，还有很多东西值得去做。人生的长度我们不知道多长，但边界是可以无限拓展的。”
于是，隋文静忍不住对记者“吐槽”了一番：“我心疼我自己，太累了。两个人是一个整体，他的状态我一定能感觉到，如何让齿轮能够转动，其实我费了非常大的心。”不过紧接着，她便又说：“虽然很累，但最后还是很开心。”在心底里，她其实和韩聪一样，都觉得彼此能一起走到今天是幸运的。
然而再优秀的运动员终有退役的一天，如今的隋文静和韩聪也不得不开始正视这个有可能随时来临的结局。关于未来，目前还没有明确计划，与日俱增的年龄和纠缠多年的伤病让其无法确定征战下一届奥运会的可能性。不过有一点已经想好了，只要国家需要，就会坚持，如若不然，亦将坦然接受生活的一切安排。
“没有人能陪你走一辈子，人生就是这样。能陪彼此走完非常重要的一段，就非常幸运也很幸福了。”隋文静说：“未来的路上，谁能陪伴我继续往前走是一个未知，但这种未知也是值得期待的，不是吗？”同样，韩聪也说：“今后的日子，我还是脱离不开花滑，如果小隋继续想当编导的话，我们在工作上还是会有很多交集。留下了一些美好的回忆，然后再发展一些新的故事，这是很好的一种状态，对不对？”
在各自的回答中，两个人都不约而同地用一个问号作结。这是向自己发出的反问，或许也是为彼此许下的一份承诺与愿景。(完)
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